Eine Zwei

Nature Aging (2023)Diesen Artikel zitieren

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Kostengünstige Strategien zur Identifizierung der Amyloid-β (Aβ)-Positivität bei Patienten mit kognitiven Beeinträchtigungen sind angesichts der jüngsten Zulassungen von Anti-Aβ-Immuntherapien für die Alzheimer-Krankheit (AD) dringend erforderlich. Blutbiomarker können AD-Pathologien genau erkennen, es ist jedoch unklar, ob ihre Einbindung in einen vollständigen diagnostischen Arbeitsablauf die Anzahl der erforderlichen Bestätigungstests auf Liquor (CSF) oder Positronenemissionstomographie (PET) reduzieren und gleichzeitig Patienten genau klassifizieren kann. Wir haben einen zweistufigen Arbeitsablauf zur Bestimmung des Aβ-PET-Status bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) aus zwei unabhängigen Kohorten in Gedächtniskliniken (n = 348) evaluiert. Ein blutbasiertes Modell, das Plasma-Tau-Protein 217 (p-tau217), Alter und APOE ε4-Status umfasst, wurde in BioFINDER-1 entwickelt (Fläche unter der Kurve (AUC) = 89,3 %) und in BioFINDER-2 validiert (AUC = 94,3 %). ). In Schritt 1 wurde das blutbasierte Modell verwendet, um die Patienten in ein niedriges, mittleres oder hohes Risiko für Aβ-PET-Positivität einzuteilen. In Schritt 2 gingen wir davon aus, dass nur Patienten mit mittlerem Risiko zu Liquor-Aβ42/Aβ40-Tests überwiesen wurden, während Schritt 1 allein den Aβ-Status für Gruppen mit niedrigem und hohem Risiko bestimmte. Abhängig davon, ob in Schritt 1 milde, moderate oder strenge Schwellenwerte verwendet wurden, betrug die Gesamtgenauigkeit des zweistufigen Arbeitsablaufs zur Erkennung des Aβ-PET-Status 88,2 %, 90,5 % bzw. 92,0 %, während die Anzahl der erforderlichen Liquortests um 85,9 reduziert wurde %, 72,7 % bzw. 61,2 %. In Sekundäranalysen führte eine angepasste Version des BioFINDER-1-Modells zu einer erfolgreichen Validierung des zweistufigen Arbeitsablaufs mit einem anderen Plasma-p-tau217-Immunoassay bei Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung aus der TRIAD-Kohorte (n = 84). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Verwendung eines Plasma-p-tau217-basierten Modells zur Risikostratifizierung von Patienten mit MCI den Bedarf an Bestätigungstests erheblich reduzieren und gleichzeitig Patienten genau klassifizieren kann, was eine kostengünstige Strategie zur Erkennung von AD in Gedächtniskliniken bietet.

AD ist die Hauptursache für Demenz und wird neuropathologisch durch die Ansammlung von extrazellulären Aβ-Plaques und intrazellulären Knäueln von hyperphosphoryliertem Tau1,2,3 definiert. Etablierte AD-Biomarker sind für das Patientenmanagement von entscheidender Bedeutung und werden immer wichtiger, da krankheitsmodifizierende Behandlungen in die klinische Praxis Einzug halten4. Neue Anti-Aβ-Therapien haben vielversprechende Ergebnisse bei der Entfernung von Aβ aus dem Gehirn gezeigt5,6,7, was zur Zulassung von Aducanumab und Lecanemab durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) führte. Die Bestätigung der zugrunde liegenden AD-Biomarker-Anomalien wird entscheidend für die Eignung für krankheitsmodifizierende Behandlungen bei Patienten mit kognitiven Beeinträchtigungen sein, die Gedächtniskliniken aufsuchen8. Dennoch behindern die hohen Kosten, die Invasivität, der Zeitaufwand und die begrenzte Verfügbarkeit von Liquor- und PET-Biomarkern ihren weit verbreiteten Einsatz zum Screening auf AD-Biomarker-Positivität in Gedächtniskliniken.

Blutbasierte Biomarker versprechen, bei der Bereitstellung einer Biomarker-gestützten AD-Diagnose auf minimalinvasive und skalierbare Weise zu helfen4. Plasma-p-Tau-Spezies, einschließlich p-Tau181, p-Tau217 und p-Tau231, haben eine hohe Leistung bei der Identifizierung der zugrunde liegenden AD9,10,11 gezeigt. Plasma-p-Tau217 (Tau-Phosphorylierung an Thr217) zeigt die höchsten Fold Changes bei Aβ-positiven Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung und ist daher weniger anfällig für analytische Variationen10,12,13,14. Darüber hinaus ist Plasma-p-tau217 stark mit Messungen der Aβ-Pathologie verbunden und seine Werte ändern sich, bevor Tau-PET-Anomalien bei der AD-Progression nachweisbar sind15,16,17, was es zu einem möglichen Kandidaten für die Implementierung als routinemäßigen klinisch-chemischen Test zum Screening auf Aβ macht Positivität in Gedächtniskliniken.

Dennoch wurde der Implementierung neuer AD-Blutbiomarker in einen umfassenden diagnostischen Arbeitsablauf zum Nachweis von Aβ-Positivität weniger Aufmerksamkeit geschenkt, und in den Leitlinien der Alzheimer's Association für den angemessenen Einsatz von AD-Blutbiomarkern wurde kürzlich die Notwendigkeit einer objektiven Bewertung einer solchen Strategie hervorgehoben18. Tatsächlich weisen selbst die leistungsstärksten p-Tau-Biomarker im Blut eine größere Überlappung auf Gruppenebene auf als etablierte Liquor- und PET-Biomarker19,20. Folglich könnte eine detailliertere Handhabung ihrer Ergebnisse möglicherweise die Belastung verringern, die mit der Einweisung der meisten Patienten in einen bestätigenden Liquor- oder PET-Test verbunden ist. In diesem Zusammenhang könnte ein modellbasierter Ansatz zur Interpretation von Biomarkern neben klinisch relevanten Informationen, der in mehreren medizinischen Bereichen eine gängige Strategie ist21,22, auch beim Screening auf AD gut geeignet sein23,24,25.

In zwei unabhängigen Kohorten in Kliniken für Sekundärgedächtnis haben wir einen zweistufigen Arbeitsablauf zur Erkennung von Hirnamyloidose (gemäß Aβ-PET-Index) bei Patienten mit MCI evaluiert. Schritt 1 bestand aus einem Diagnosemodell basierend auf Plasma-p-tau217, Alter und APOE ε4 (Apolipoprotein E-Allel ε4) zur Risikostratifizierung der Aβ-PET-Positivität. Schritt 2 basierte auf Bestätigungstests mit CSF Aβ42/Aβ40 nur bei den Patienten mit unsicheren Ergebnissen in Schritt 1. In Sekundäranalysen wurde dieser Arbeitsablauf unter Verwendung einer anderen Version des Plasma-p-tau217-Immunoassays in einer dritten Kohorte aus einem bestimmten geografischen Umfeld bewertet . Wir zeigen, dass ein solcher zweistufiger Arbeitsablauf zu einer Verringerung der Anzahl der erforderlichen bestätigenden Aβ-Tests führen kann, während gleichzeitig eine hohe Gesamtgenauigkeit für die Erkennung des Aβ-PET-Status erhalten bleibt.

Insgesamt haben wir 348 MCI-Teilnehmer aus BioFINDER-1 (n = 136) und BioFINDER-2 (n = 212) eingeschlossen (Ergänzungstabelle 1). Die Häufigkeit der Aβ-PET-Positivität (BioFINDER-1, 60,3 %; BioFINDER-2, 60,8 %) und der APOE-ε4-Trägerschaft (BioFINDER-1, 49,3 %; BioFINDER-2, 55,2 %) war ähnlich und beide Kohorten hatten weniger Frauen (BioFINDER). -1, 35,3 %; BioFINDER-2, 42,0 %. Eingeschlossene Patienten aus den beiden Kohorten wiesen ähnliche MMSE-Werte (Mini-Mental State Examination) auf, hatten ein ähnliches Alter und einen ähnlichen Plasma-p-tau217-Spiegel (gemessen mit dem Assay der Lilly Research Laboratories, sofern nicht anders angegeben). Komorbiditäten waren häufig, wobei die Häufigkeit in der Gesamtpopulation (n = 348) 54,0 % für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, 15,8 % für Diabetes, 37,9 % für Dyslipidämie und 9,2 % für chronische Nierenerkrankung (CKD) betrug.

Plasma-p-tau217, Alter und APOE-ε4-Status wurden als mögliche Prädiktoren für die Entwicklung eines logistischen Regressionsmodells für Aβ-PET-Positivität mit Bootstrapping-Rückwärtsvariableneliminierung in BioFINDER-1 bewertet (Ergänzungstabelle 2). Das vollständige Modell, einschließlich Plasma-p-tau217, Alter und APOE ε4, wurde ausgewählt und zeigte eine optimismuskorrigierte AUC von 89,3 % (95 %-Konfidenzintervall (KI) = 83,7–93,8 %) für Aβ-PET-Positivität in BioFINDER-1 . Bei der externen Validierung in BioFINDER-2, einer unabhängigen Kohorte, zeigte das Modell ebenfalls eine hohe Unterscheidungsleistung (AUC = 94,3 %, 95 %-KI = 91,2–97,4 %). Als nächstes wurden drei verschiedene Schwellenwertstrategien untersucht, um die Teilnehmer auf der Grundlage der vom Plasma-p-tau217-Modell abgeleiteten Wahrscheinlichkeiten der Aβ-PET-Positivität in Gruppen mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko für Aβ-PET-Positivität einzuteilen. Wir haben niedrigere Wahrscheinlichkeitsschwellenwerte mit 90 %, 95 % und 97,5 % Sensitivität definiert (um zu vermeiden, dass Aβ-positive Patienten nicht erkannt werden) und höhere Wahrscheinlichkeitsschwellenwerte mit 90 %, 95 % und 97,5 % Spezifität (um die Klassifizierung von Aβ-Patienten zu vermeiden). negativ als „hohes Risiko“). Da das Modell gut validiert war und eine gute Kalibrierung aufwies, wurden Wahrscheinlichkeitsschwellenwerte für den kombinierten BioFINDER-1- und BioFINDER-2-Datensatz (n = 348) abgeleitet (Erweiterte Daten, Abb. 1). Die vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten der Aβ-PET-Positivität und die daraus resultierenden Schwellenwerte sind in Abb. 1a dargestellt.

a, Verteilung der vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten der Aβ-PET-Positivität basierend auf einem logistischen Regressionsmodell, einschließlich Plasma-p-tau217, Alter und APOE-ε4-Status als Prädiktoren. Die vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten werden für BioFINDER-1 (Modelltraining; links), BioFINDER-2 (Modellvalidierung; Mitte) und beide kombinierten Kohorten (rechts) angezeigt, wobei blaue Punkte Personen entsprechen, die Aβ-PET-negativ sind, und rote Punkte Personen, die Aβ-PET-negativ sind Personen, die Aβ-PET-positiv sind. Auf der rechten Y-Achse werden die Wahrscheinlichkeitswerte angezeigt, die den bewerteten Risikoschwellen entsprechen, und zusammen mit der Metrik, die zu ihrer Definition verwendet wurde (90 %, 95 %, 97,5 % Sensitivität oder 90 %, 95 %, 97,5 % Spezifität). Die untere gestrichelte Linie zeigt, wo der 95 %-Sensitivitäts-Niedrigrisiko-Schwellenwert auf der Wahrscheinlichkeitsverteilung liegt, während die obere Linie dem 95 %-Spezifitäts-Hochrisikoschwellenwert entspricht. b, Flussdiagramm, das die Ergebnisse des ersten Schritts des Arbeitsablaufs (Blut-Biomarker-basierte Risikostratifizierung) zusammenfasst und die Genauigkeit für den zweiten Schritt des klinischen Arbeitsablaufs demonstriert, wenn Personen mit mittlerem Risiko zur Durchführung von a zur Lumbalpunktion (LP) überwiesen werden Liquor-Aβ42/Aβ40-Test zur Vorhersage des Aβ-PET-Status basierend auf der 95 % Se/Sp-Strategie, wobei das Flussdiagramm für die beiden anderen Strategien in den Zusatzinformationen dargestellt ist. c, Die Genauigkeit beider Arbeitsablaufschritte zusammen, entsprechend dem Anteil korrekter Klassifizierungen für die Gruppen mit niedrigem und hohem Risiko, zusammen mit dem Anteil korrekter CSF-Aβ42/Aβ40-Klassifizierungen in der Gruppe mit mittlerem Risiko, entsprechend jedem der Strategien, berechnet in den kombinierten Populationen BioFINDER-1 und BioFINDER-2 MCI (n = 348). Die Fehlerbalken entsprechen 95 %-KIs. d, Punkte und Linien geben den beobachteten Prozentsatz der Reduktion in weiteren Tests (hier unter Verwendung von CSF Aβ42/Aβ40) durch Anwendung der blutbasierten Risikostratifizierungsstrategie an, basierend auf jeder der Risikoschwellenstrategien (90 % Se/Sp, n = 301). ; 95 % Se/Sp, n = 247; 97,5 % Se/Sp, n = 205).

Als nächstes bewerteten wir die Leistung solcher Schwellenwerte anhand des Aβ-PET-Status (Tabelle 1). Wir haben die Genauigkeit der Schwellenwerte für niedriges Risiko (insbesondere der negativen Vorhersagewerte) bewertet, indem wir den Prozentsatz der Personen bestimmt haben, die Aβ-PET-negativ sind und unter die drei verschiedenen Schwellenwerte für niedriges Risiko fallen. Für die milderen (Sensitivität (Se), 90 %), mittlere Stringenz (Se, 95 %) und strengsten (Se, 97,5 %) ausgewerteten Schwellenwerte für niedriges Risiko betrug die Genauigkeit für die Aβ-PET-Negativität jeweils 82,0 % (18 % falsch-negative Ergebnisse), 89,0 % (11,0 % falsch-negative Ergebnisse) und 93,4 % (6,6 % falsch-negative Ergebnisse). Die Genauigkeit der Aβ-PET-Positivität (die positiven Vorhersagewerte) der Hochrisikoschwellenwerte wurde durch Bestimmung des Prozentsatzes der Personen bewertet, die über den verschiedenen Hochrisikoschwellenwerten Aβ-PET-positiv sind. Für die milderen (Spezifität (Sp), 90 %), mittlere Stringenz (Sp, 95 %) und strengsten (Sp, 97,5 %) ausgewerteten Hochrisikoschwellenwerte betrug die Genauigkeit für die Aβ-PET-Positivität jeweils 92,2 % (7,8 % falsch positive Ergebnisse), 95,2 % (4,8 % falsch positive Ergebnisse) und 97,7 % (2,3 % falsch positive Ergebnisse).

Bei der Risikostratifizierung wurden immer die gleichen Sensitivitäts- und Spezifitätsschwellen zusammen getestet (z. B. 90 % Se mit 90 % Sp, bezeichnet als Se/Sp 90 %). Wie erwartet nahm die Größe der Gruppe mit mittlerem Risiko zu, wenn strengere Screening-Strategien verwendet wurden: Mit der milderen Strategie gepaarter Se/Sp-90-%-Schwellenwerte wurden 13,5 % (n = 47 von 348) der Personen als mittelschwer eingestuft Risiko bei Verwendung des blutbasierten Modells; Mit der Se/Sp 95 %-Schwellenwertstrategie fielen 29,0 % der Personen mit MCI (n = 101 von 348) in die mittlere Risikogruppe; und mit der strengsten Strategie der Se/Sp-Schwellenwerte von 97,5 % wurde ein größerer Anteil der Personen, 41,1 % (n = 143 von 348), als mittleres Risiko eingestuft. Für jede Strategie entspricht der summierte Prozentsatz der in die Niedrig- oder Hochrisikogruppen eingestuften Personen neben der allgemeinen Arbeitsablaufgenauigkeit dem Anteil der Patienten, die keinen bestätigenden Liquortest benötigen (siehe unten).

In Anbetracht der Tatsache, dass es sich bei den Patienten, die im Schritt der blutbasierten Risikostratifizierung als mittleres Risiko eingestuft wurden, um Patienten mit unsicheren Blutbiomarker-Ergebnissen handelte, bei denen die Aβ-PET-Positivität zwischen 51 % und 59 % lag, untersuchten wir, ob vollautomatische Liquor-Aβ42/Aβ40-Tests korrekt ausfielen Bestimmen Sie den Aβ-PET-Status in dieser Untergruppe. Dieser Ansatz führte bei dieser Patientengruppe zu einer hohen Übereinstimmung zwischen einem CSF-Aβ42/Aβ40- und einem Aβ-PET-Status. Für die 13,5 % der Patienten mit MCI in der mittleren Risikogruppe hatte ein positiver CSF-Aβ42/Aβ40-Test bei Verwendung der Se/Sp 90 %-Strategie des blutbasierten Modells einen positiven Vorhersagewert (PPV) von 82,8 % für Aβ -PET-Positivität, wohingegen ein negativer CSF-Aβ42/Aβ40-Test einen negativen Vorhersagewert (NPV) von 100,0 % für Aβ-PET-Negativität hatte (Extended Data Abb. 2a). Bei der blutbasierten Se/Sp 95 %-Stratifizierungsstrategie fielen 29,0 % der Patienten mit MCI in die mittlere Risikogruppe und CSF Aβ42/Aβ40 zeigte einen PPV von 85,9 % für Aβ-PET-Positivität und einen NPV von 86,5 für Aβ-PET Negativität (Abb. 1b). Für die 41,1 % der Patienten mit MCI, die mit der Se/Sp 97,5 %-Strategie als mittleres Risiko eingestuft wurden, zeigte CSF Aβ42/Aβ40 einen PPV von 87,7 % für Aβ-PET-Positivität und einen NPV von 85,5 % für Aβ-PET-Negativität (Extended Data Abb . 2b). In einer Sensitivitätsanalyse, in der alternative CSF-Biomarker zur Bestimmung des Aβ-PET-Status in dieser unsicheren Gruppe verglichen wurden, blieb Aβ42/Aβ40 im Vergleich zu Aβ42 allein oder p-tau181/Aβ42 der Biomarker mit der höchsten Gesamtgenauigkeit (Ergänzungstabelle 3).

Im Allgemeinen führten strengere Screening-Strategien zu einer höheren Genauigkeit des Arbeitsablaufs (Abb. 1c), erhöhten aber auch die Größe der Gruppe mit mittlerem Risiko, die weitere Tests benötigte (Abb. 1d). Bei Anwendung der milderen Screening-Strategie (Se/Sp 90 %) wird der Gesamtanteil korrekter Aβ-PET-Statusklassifizierungen ermittelt, die durch den gesamten zweistufigen Arbeitsablauf erreicht werden (d. h. korrekte blutbasierte Klassifizierungen für Gruppen mit niedrigem und hohem Risiko). plus korrekte CSF-Aβ42/Aβ40-Klassifikationen für die mittlere Risikogruppe) betrug 88,2 % (95 %-KI = 84,4–91,2 %). Darüber hinaus reduzierte dieser Ansatz die Anzahl der Patienten, die für eine Lumbalpunktion überwiesen werden mussten, um 85,9 %. Mit der Se/Sp 95 %-Risikostratifizierungsstrategie erhöhte sich die Gesamtgenauigkeit des zweistufigen Arbeitsablaufs auf 90,5 % (95 %-KI = 87,3–93,4 %), während gleichzeitig die Anzahl der Patienten, die einen bestätigenden Liquortest benötigten, um 72,7 % reduziert wurde. Die strengere Screening-Strategie (Se/Sp 97,5 %) zeigte mit 92,7 % (95 %-KI = 88,9–94,6 %) die höchste Gesamtgenauigkeit des Arbeitsablaufs und reduzierte gleichzeitig die Anzahl der Patienten, die zu Bestätigungstests überwiesen werden mussten, um 61,2 %. . Die Genauigkeiten für jeden der Workflow-Schritte werden separat in der erweiterten Datenabbildung 3 dargestellt.

Schließlich haben wir das ursprüngliche BioFINDER-1-Modell neu angepasst, aber die Plasma-p-tau217-Konzentrationen durch z-transformierte Plasma-p-tau217-Werte ersetzt, basierend auf kognitiv unbeeinträchtigten (CU) Aβ-negativen Referenzpopulationen, um eine Interassay-Validierung zu ermöglichen (Modell). Details in der Ergänzungstabelle 4), mit erfolgreicher Interassay- und geografischer Validierung (Abb. 2 und Ergänzungstabellen 5 und 6). Sowohl in BioFINDER-1 als auch in BioFINDER-2 zeigte die Verwendung von z-transformierten Werten von Plasma-p-tau217 ähnliche Werte wie die des ursprünglichen konzentrationsbasierten Modells, wobei die folgenden Ergebnisse für die 95 % Se/Sp-Strategie mit denselben Ergebnissen berichtet wurden Schwellenwerte aus früheren Analysen. In BioFINDER-1 zeigte der auf dem Z-Score-Modell basierende Workflow eine Genauigkeit von 90,4 % (95 %-KI = 84,3–94,3 %) für den Aβ-Status und reduzierte gleichzeitig die Anzahl weiterer Tests um 67,6 %. In ähnlicher Weise erreichte der Arbeitsablauf bei der Anwendung dieses Modells in BioFINDER-2 eine Gesamtgenauigkeit von 91,0 % (95 %-KI = 86,4–94,2 %), während gleichzeitig die Anzahl der notwendigen bestätigenden Liquortests um 71,2 % reduziert wurde. Darüber hinaus haben wir dieses angepasste BioFINDER-1-Modell verwendet, um Risikowahrscheinlichkeiten in einer Stichprobe von Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung (n = 84) aus der Translational Biomarkers in Aging and Dementia (TRIAD)-Kohorte (McGill University, Kanada) mit vollständiger Verfügbarkeit von Biomarkern zu ermitteln Plasma-p-Tau217, gemessen mit einer anderen Immunoassay-Version (Janssen R&D), z-transformiert basierend auf einer internen Referenzprobe von CU-Aβ-Negativen in TRIAD (demografische Merkmale in Ergänzungstabelle 7). Bei der Anwendung des in BioFINDER-1 trainierten Modells in TRIAD und unter Verwendung der ursprünglichen BioFINDER 95 % Se/Sp-Schwellenwerte wurde eine ähnlich hohe Gesamtgenauigkeit des Arbeitsablaufs erreicht (89,3 %, 95 % CI = 80,9–94,3 %) und gleichzeitig die Anzahl der erforderlichen Schritte reduziert Bestätigungstests um 67,9 %.

a, Verteilung der vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten der Aβ-PET-Positivität basierend auf einem logistischen Regressionsmodell, einschließlich z-transformierter Plasma-p-tau217-Spiegel, kombiniert mit Alter und APOE ε4. Die Z-Transformation wurde unter Verwendung einer CU-Referenzprobe aus jeder spezifischen Kohorte durchgeführt, basierend auf dem Mittelwert und der Standardabweichung jedes spezifischen Tests in der entsprechenden Population. Die vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten werden für BioFINDER-1 (Modelltraining; links), BioFINDER-2 (Modellvalidierung; Mitte) und TRIAD (geografische und Interassay-Validierung; rechts) angezeigt, wobei blaue Punkte Personen entsprechen, die Aβ-PET-negativ sind Rote Punkte kennzeichnen Personen, die Aβ-PET-positiv sind. Auf der rechten Y-Achse werden die Wahrscheinlichkeitswerte angezeigt, die den bewerteten Risikoschwellenwerten entsprechen, begleitet von der Metrik, die zu ihrer Definition verwendet wurde (90 %, 95 %, 97,5 % Sensitivität oder 90 %, 95 %, 97,5 % Spezifität) und die Zur Bewertung ihrer Robustheit wurden die ursprünglichen Schwellenwerte der Hauptanalysen verwendet. Die untere gestrichelte Linie zeigt, wo der 95 %-Sensitivitäts-Niedrigrisiko-Schwellenwert auf der Wahrscheinlichkeitsverteilung liegt, während die obere Linie dem 95 %-Spezifitäts-Hochrisikoschwellenwert entspricht. b, Die Genauigkeit beider Arbeitsablaufschritte zusammen, entsprechend dem Anteil korrekter Klassifizierungen für die Gruppen mit niedrigem und hohem Risiko sowie dem Anteil korrekter CSF-Aβ42/Aβ40-Klassifizierungen in der Gruppe mit mittlerem Risiko. Die Punkte entsprechen den Punktschätzungen für die beobachtete Genauigkeit und die Linien den 95 %-KIs, berechnet auf der Grundlage der vollständigen Stichprobe jeder Kohorte (BioFINDER-1, n = 136; BioFINDER-2, n = 212; TRIAD, n = 84). Jede der Schwellenwertstrategien wird durch eine Farbe dargestellt, wie rechts angegeben. c, Der Prozentsatz der Reduzierung in weiteren Tests durch Anwendung der blutbasierten Risikostratifizierungsstrategie, basierend auf jeder der Risikoschwellenstrategien. Die Punkte und Linien entsprechen der beobachteten Reduzierung der erforderlichen Bestätigungstests (Kohorte (Anzahl der vermiedenen Tests gemäß 90-%-, 95-%- bzw. 97,5-%-Strategie): BioFINDER-1 (115, 92, 71); BioFINDER-2 ( 179, 151, 112); und TRIAD (72, 57, 46)).

In der vorliegenden Studie haben wir einen effizienten zweistufigen diagnostischen Arbeitsablauf zur Identifizierung des Aβ-PET-Status im Gehirn bei Patienten mit MCI unter Verwendung einer Risikostratifizierung auf der Grundlage eines Blut-Biomarker-Modells evaluiert, das Plasma-p-tau217, Alter und APOE-ε4-Status enthält (Schritt 1), gefolgt von einem Bestätigungstest mit CSF Aβ42/Aβ40 nur bei Patienten mit mittlerem Risiko im ersten blutbasierten Screening-Schritt (Schritt 2). In Schritt 1 erfolgte die Risikostratifizierung für Aβ-PET-Positivität auf der Grundlage von Strategien mit unterschiedlicher Stringenz, was zu genauen Klassifizierungen für Aβ-Negativität innerhalb der Niedrigrisikogruppe und für Aβ-Positivität in der Hochrisikogruppe führte. Dies wurde erreicht, während die Gruppe mit mittlerem Risiko („unsicher“) relativ klein gehalten wurde, wodurch die Notwendigkeit weiterer Bestätigungstests erheblich reduziert wurde (Reduzierung von 61,2 % auf 85,9 %). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass dieser Arbeitsablauf die Anzahl der Patienten, die erweiterte Tests mit CSF-Biomarkern oder PET-Scans benötigen, erheblich reduzieren könnte, während gleichzeitig eine hohe Gesamtklassifizierungsgenauigkeit (88,2–92,0 %) erhalten bleibt. Darüber hinaus zeigte der zweistufige Arbeitsablauf eine ähnlich hohe Leistung, wenn in TRIAD ein anderer p-tau217-Immunoassay in einer anderen geografischen Umgebung verwendet wurde. Ein konzeptionelles Flussdiagramm für die zukünftige Anwendung des vorgeschlagenen zweistufigen Arbeitsablaufs ist in Abb. 3 dargestellt.

Konzeptionelles Flussdiagramm für die zukünftige Implementierung des vorgeschlagenen zweistufigen Diagnose-Workflows. Teilnehmer mit kognitiven Beeinträchtigungen in speziellen Umgebungen könnten auf der Grundlage eines leistungsstarken Plasma-p-Tau-Biomarkermodells, das auch klinisch relevante Variablen wie Alter und APOE-ε4-Status berücksichtigt, auf das Risiko einer zugrunde liegenden Aβ-Pathologie untersucht werden. Wichtig ist, dass eine klinische Beurteilung die Notwendigkeit einer AD-Biomarker-Bewertung ermitteln würde. Auch Komorbiditäten, die sich möglicherweise auf die Konzentration zirkulierender Biomarker auswirken, sollten berücksichtigt werden. Basierend auf Wahrscheinlichkeitsschwellen, die entsprechend der vom Arzt zu treffenden Entscheidung ausgewählt werden, können Patienten in ein niedriges, mittleres und hohes Risiko für eine zugrunde liegende zerebrale Aβ-Pathologie eingeteilt werden. Diese Biomarker-gestützte Risikostratifizierung könnte hochpräzise Entscheidungen für Personen in der Niedrig- und Hochrisikogruppe ermöglichen. Personen, die zur mittleren Risikogruppe gehören, sollten zu weiteren Tests weitergeleitet werden, um ihren Aβ-Status mit einem bestätigenden PET- oder Liquor-Aβ-Test zu bestimmen, je nach Präferenz und Verfügbarkeit des Zentrums. Eine solche Strategie würde die Anzahl der erforderlichen weiteren Tests erheblich reduzieren und gleichzeitig eine hohe Klassifizierungsgenauigkeit gewährleisten.

Durch diesen zweistufigen Arbeitsablauf schlagen wir vor, dass eine Möglichkeit zur Implementierung von Biomarkern in Gedächtniskliniken darin bestehen könnte, Blutbiomarker in Risikovorhersagemodellen als Erstlinien-Screening-Instrument für Patienten mit Gedächtnisbeschwerden zu verwenden, vorausgesetzt, das klinische Erscheinungsbild rechtfertigt eine AD- spezifischer Bluttest. Die mit unserem Vorschlag erzielten Ergebnisse stehen im Einklang mit den jüngsten Leitlinien der Alzheimer's Association zur angemessenen Verwendung von Blutbiomarkern, in denen es heißt, dass eine der Herausforderungen auf diesem Gebiet darin besteht, zu bewerten, ob blutbasierte Beurteilungen der AD-Pathologie eine hohe Genauigkeit erreichen können (90). –95 %), so dass nur unsichere Fälle für bestätigende Liquor- oder PET-Tests überwiesen würden18. Obwohl das hier evaluierte blutbasierte Modell und die Schwellenwerte nicht als endgültige Modelle für die klinische Praxis gedacht sind, liefern die evaluierten Strategien ein praktisches Beispiel dafür, dass strengere Screening-Schwellenwerte zu einer höheren Genauigkeit führen, gleichzeitig aber die Durchführung fortgeschrittener Tests erfordern bei mehr Patienten. In Anbetracht der in Schritt 1 mit diesen beispielhaften Schwellenwertstrategien beobachteten hohen Genauigkeit sowohl beim Ein- als auch beim Ausschluss von AD gingen wir davon aus, dass blutbiomarkergestützte Entscheidungen für Teilnehmer der Niedrig- und Hochrisikogruppen getroffen werden könnten.

Klinische Entscheidungen für die Teilnehmer innerhalb der Niedrigrisikogruppe können variieren. Abhängig von den klinischen Symptomen könnten die Patienten nach 6–24 Monaten für eine weitere Untersuchung und Blutentnahme in die Gedächtnisklinik zurückkehren. Alternativ könnten Patienten und Betreuer beruhigt werden, dass AD wahrscheinlich nicht die Ursache der Symptome ist und eine Untersuchung, ob der Patient an einer anderen neurodegenerativen Erkrankung leidet, gerechtfertigt wäre. Beispielsweise könnte ein [18F]Fluordesoxyglucose (FDG)-PET-Scan für Patienten mit Verdacht auf eine frontotemporale Demenzstörung, ein Dopamintransporter-Scan (DaTscan) für Patienten mit möglicher Lewy-Körper-Ätiologie und eine Magnetresonanztomographie (MRT) für Patienten mit Verdacht auf eine frontotemporale Demenzerkrankung geeignet sein vaskuläre Demenz. In Fällen, in denen eine nicht neurodegenerative Ursache vermutet wird, könnte eine detaillierte Untersuchung weitere neuropsychologische Tests umfassen und sich auf andere mögliche (und manchmal reversible) Ursachen für die Verschlechterung der kognitiven Funktion konzentrieren, wie Depression, posttraumatische Belastungsstörung, Drogenmissbrauch, Delirium, Schlafapnoe usw. (Abb. 3).

Teilnehmer mit hohem Risiko, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer Alzheimer-Krankheit sehr hoch ist, da die Ätiologie, die die Symptome verursacht, mit größerer Sicherheit klinisch diagnostiziert werden konnte, was eine schnellere Einleitung verfügbarer Behandlungen ermöglichte, als wenn Liquor- oder PET-Tests erforderlich wären. Dies gilt für aktuelle symptomatische Behandlungen und möglicherweise auch für neue krankheitsmodifizierende Therapien. Selbst wenn Anti-Aβ-Therapien von Gesundheitssystemen weltweit abgedeckt werden, ist Aβ-PET aufgrund der hohen Kosten und der begrenzten Verfügbarkeit möglicherweise nicht immer eine klinische Option. Daher muss die Machbarkeit der Bereitstellung neuer Therapien ausschließlich auf der Grundlage von Blutbiomarkern und zugehörigen Algorithmen ermittelt werden. Laufende Studien wie TRAILBLAZER-3 (NCT05026866), in die nur Teilnehmer mit Plasma-p-tau217 aufgenommen werden, werden weiter dazu beitragen, zu klären, ob Anti-Aβ-Immuntherapien möglicherweise ohne fortgeschrittene Tests durchgeführt werden können. Es ist wichtig zu beachten, dass die Verwendung von Plasma-p-tau217 in einem Screening-Diagnosemodell zusammen mit anderen Prädiktoren die Notwendigkeit einer alleinigen Interpretation der Biomarker-Konzentrationsergebnisse nicht ausschließt, da diese die dynamischen pathologischen Veränderungen des Gehirns genau widerspiegeln und die Bewertung ihrer Konzentrationen allein ebenfalls nützlich sein könnte um das Fortschreiten der Krankheit und das Ansprechen auf die Behandlung in Zukunft klinisch zu überwachen26,27.

Im zweiten Schritt des Arbeitsablaufs bewerteten wir CSF Aβ42/Aβ40 als bestätigenden diagnostischen Test des Aβ-PET-Status bei Patienten mit unsicheren (mittleres Risiko), Blut-Biomarker-basierten Ergebnissen. Bei einer umfassenden Implementierung eines solchen Arbeitsablaufs hängt der Wahlbestätigungstest von den Präferenzen des Patienten und des Arztes sowie der Verfügbarkeit des Zentrums ab. Liquortests haben im Vergleich zu bildgebenden Verfahren den Vorteil, dass sie aufgrund ihrer geringen infrastrukturellen Komplexität einfacher und in Kliniken für Sekundärgedächtnis besser verfügbar sind. In Zentren, in denen Lumbalpunktionen normalerweise nicht durchgeführt werden und eine PET-Untersuchung keine mögliche Überweisung ist, könnten Patienten für eine Lumbalpunktion an eine Tertiärklinik überwiesen werden. Die Kosten für Aβ-PET könnten immer noch ein erschwerender Faktor sein, da es immer noch hauptsächlich in der Forschung eingesetzt wird und die Abdeckung durch das Gesundheitssystem für klinische Zwecke immer noch begrenzt ist, wie in den USA28, während Liquortests beispielsweise in europäischen Ländern abgedeckt und weit verbreitet sind29 .

Plasma-p-Tau217 wurde als Hauptprädiktor für Blutbiomarker im Screening-Modell für Aβ-Positivität ausgewählt, da es sich um einen robusten AD-spezifischen Biomarker mit einer großen Änderung bei Aβ-positiven Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung handelt10, der andere p-Tau-Marker durchweg übertrifft Vergleichsstudien12,13,30. Da die Anhäufung von Tangles eher mit einer kognitiven Verschlechterung in den symptomatischen Phasen der Alzheimer-Krankheit einhergeht, besteht ein weiterer Vorteil von p-Tau217 darin, dass es sowohl durch Aβ- als auch durch Tau-Pathologien bedingt zu sein scheint31. Andere Blutbiomarker wie p-tau231 und Aβ42/Aβ40 scheinen mit der frühen Aβ-Akkumulation ein Plateau zu erreichen, abgesehen von potenziellen Robustheitsproblemen aufgrund der sehr begrenzten AD-bedingten Faltungsänderung (ca. 8–14 % Reduktion) für letztere32,33, im Vergleich dazu betragen die Fold-Changes bei verschiedenen Plasma-p-tau217-Assays normalerweise >200 %10,12,13. Obwohl noch nicht feststeht, welche Plasma-p-Tau217-Assays in großem Maßstab eingesetzt werden, haben wir mithilfe von zwei verschiedenen, validierten p-Tau217-Immunoassays gezeigt, dass die Leistung des Arbeitsablaufs robust ist12,13,34. Dies zeigt, dass ein solches Modell möglicherweise auf der Grundlage des lokal verfügbaren Plasma-p-tau217-Assays verwendet werden könnte, wobei die Biomarkerwerte auf der Grundlage der kognitiv unbeeinträchtigten Aβ-negativen Referenzprobe jedes Zentrums z-transformiert werden. Beide Immunoassays zeigten über Kohorten hinweg eine vergleichbare Leistung (mit breiteren CIs in TRIAD aufgrund der geringeren Probengröße), obwohl spezifische Assay-Vergleiche nicht im Rahmen der vorliegenden Arbeit lagen. Wichtig ist, dass die im konzentrationsbasierten Modell abgeleiteten Wahrscheinlichkeitsschwellen zwischen den Tests gut funktionierten, ohne dass eine erneute Optimierung erforderlich war, wobei der Arbeitsablauf eine ähnliche Leistung sowohl innerhalb zweier unabhängiger Kohorten aus derselben geografischen Umgebung (BioFINDER-1 und BioFINDER-2) als auch zeigte in einer auf Gedächtniskliniken basierenden Kohorte von einem anderen Kontinent (TRIAD).

Frühere Berichte deuten darauf hin, dass CKD trotz unterschiedlicher Effektgrößen positiv mit den Plasma-p-Tau-Spiegeln assoziiert sein könnte35,36,37. Tatsächlich fanden wir eine höhere Häufigkeit von CKD in der falsch-positiven Gruppe mit der 95 % Se/Sp-Strategie mit dem Plasma-p-tau217-Originalmodell (Lilly) (Ergänzungstabellen 8 und 9). Fehlklassifizierungen kamen jedoch nicht häufig vor und traten im Allgemeinen während der gesamten Zeitspanne der Nierenfunktion auf, wobei die meisten falsch klassifizierten Patienten mit CKD tatsächlich nahe an der geschätzten Grenze der glomerulären Filtrationsrate für eine abnormale Nierenfunktion lagen (Extended Data, Abb. 4). Darüber hinaus erwiesen sich diese falsch positiven Patienten mit chronischer Nierenerkrankung oft als Liquor-positiv für Aβ42/Aβ40 mit erhöhten p-Tau-Spiegeln im Liquor (Extended Data Abb. 5), was möglicherweise eher auf einen frühen Krankheitsprozess als auf einen peripheren Störeffekt hindeutet. Obwohl diese und frühere Ergebnisse dennoch zu einer gewissen Vorsicht bei der Interpretation von Plasma-p-Tau bei Patienten mit Komorbiditäten raten, scheint es angesichts der oben genannten Informationen auf Patientenebene schwierig zu sein, zu bestimmen, ob eine verminderte Nierenfunktion tatsächlich die falsche Positivität in unserer Studie beeinflusst haben könnte .

Traditionell wurden diagnostische Liquor- und PET-Biomarker für AD von Ärzten als binäre Ergebnisse (normal/abnormal) interpretiert und nicht in großem Umfang zur Risikostratifizierung mit Vorhersagemodellen verwendet. Obwohl neue p-Tau-Blutbiomarker ausgezeichnete Proxys für die AD-Pathologie sind, weisen sie keine klare bimodale Verteilung zwischen Nicht-AD- und AD-Gruppen auf und, was wichtig ist, sie weisen höhere Überlappungen auf Gruppenebene auf als Liquor- und PET-Aβ-Biomarker10,38,19. Infolgedessen könnte die Suche nach einem „optimalen“ binären Grenzwert für Blutbiomarker schwierig sein. In diesem Zusammenhang könnte die Einbeziehung anderer leicht zugänglicher Variablen dazu beitragen, das Problem der Gruppenüberschneidung zu mildern, und die Verwendung verschiedener Grenzwerte mit einem bestimmten klinischen Ziel (z. B. Screen-out oder Screen-in AD) könnte deren klinische Verwendung verbessern39. In unseren und früheren Studien zur Auswertung von Blut-Biomarker-Modellen23,24,25, einschließlich Alter und APOE-ε4-Status – bekannte relevante Risikofaktoren für Aβ-Positivität40,41 – führten sie zu differenzierteren Modellen mit einer größeren Streuung der Vorhersagen, was zu einer besseren Unterstützung beitragen kann Screening-Entscheidungen, und solche Modelle werden wahrscheinlich in der AD-Diagnostik häufiger vorkommen. In anderen medizinischen Bereichen, in denen Risikovorhersagemodelle häufiger eingesetzt werden, ist es üblich, beide zustandsbezogenen Biomarker mit anderen relevanten Variablen, beispielsweise Risikofaktoren und genetischen Informationen, wie dem HEART-Score, zur Identifizierung der ischämischen Ätiologie einer akuten Erkrankung zu kombinieren Brustschmerzen21 (Kombination von Demografie, Risikofaktoren und Biomarkern für Myokardschäden) und das STHLM3-Modell zur Diagnose von Prostatakrebs22 (Kombination von Demografie, genetischen Polymorphismen und prostataspezifischen Antigenspiegeln).

Wir erkennen Stärken und Grenzen unserer Studie an. Eine Stärke der vorliegenden Studie bestand darin, dass wir eine große Gruppe kognitiv beeinträchtigter Teilnehmer aus drei unabhängigen Kohorten von Gedächtniskliniken aus zwei geografisch unterschiedlichen Umgebungen einschlossen. Der Arbeitsablauf zeigte eine hohe Leistung bei Patienten, die umfassend mit zwei verschiedenen Plasma-p-tau217-Assay-Varianten, gemessen auf verschiedenen Analyseplattformen, zwei von der FDA zugelassenen CSF-Aβ42/Aβ40-Assays und zwei Aβ-PET-Radiotracern, phänotypisiert wurden. Insgesamt sind wir der Ansicht, dass unser Design die potenzielle Generalisierbarkeit unserer Ergebnisse unterstützt, obwohl eine weitere Validierung in verschiedenen Populationen und Umgebungen erforderlich ist. Obwohl wir uns einen solchen Arbeitsablauf zunächst für die Anwendung in Gedächtniskliniken vorstellen, die in der Lage sind, fortgeschrittene Tests (CSF und/oder PET) und neue Therapien durchzuführen, könnte dieser Arbeitsablauf in Zukunft in der Primärversorgung am nützlichsten sein und möglicherweise den Überweisungsprozess erleichtern Fachkliniken. Wir weisen darauf hin, dass die BioFINDER-1- und BioFINDER-2-Populationen in der vorliegenden Studie aus Gedächtnisklinikpatienten bestanden, die von der Primärversorgung überwiesen wurden und ein breites Spektrum an Komorbiditäten sowie einen relativ niedrigen Bildungsstand (durchschnittlich 12 Jahre) und ähnliche Altersgruppen aufwiesen andere Alters- und Gedächtnisklinikkohorten42,43,44. Obwohl die BioFINDER-Proben einen höheren Anteil an Männern (und Frauen, die stärker von AD betroffen sind) aufwiesen, war die Aβ-PET-Positivität bei Frauen (65,7 %) häufiger als bei Männern (57,3 %). Eine Einschränkung unserer Studie besteht darin, dass Plasma-Biomarker-Messungen für jeden der Tests in einer Einzelcharge durchgeführt wurden (wie es in Kohortenstudien Standard ist). Vor der klinischen Routineimplementierung müssen Assays, Cutoffs und Biomarker-basierte Modellstrategien prospektiv validiert werden. Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass der ideale Referenzstandard für die In-silico-Bewertung eines solchen Arbeitsablaufs die Neuropathologie gewesen wäre, die für die einbezogenen Kohorten noch nicht verfügbar ist, aber unser Referenzstandard, Aβ-PET, wurde umfassend anhand der Neuropathologie validiert4.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass beim Screening von Patienten mit MCI auf das Vorliegen einer Aβ-Positivität die Durchführung einer Risikostratifizierung mit einem Plasma-p-tau217-basierten Modell zu hochpräzisen Klassifizierungen führen und gleichzeitig die Anzahl der Patienten, die für weitere kostspielige oder invasive Aβ-Tests überwiesen werden, erheblich reduzieren kann. Die Implementierung eines solchen Arbeitsablaufs zur Erkennung von AD könnte in Zukunft die fortgeschrittenen Tests mit Liquor oder PET erheblich reduzieren und so die Belastung für Patienten und Pflegekräfte sowie die Kosten für Gesundheitsdienstleister minimieren.

In dieser Querschnittsstudie haben wir Patienten mit MCI aus zwei unabhängigen Kohorten eingeschlossen, basierend auf der vollständigen Verfügbarkeit der Genotypisierung von Plasma-p-tau217, CSF Aβ42/Aβ40, Aβ-PET und APOE ε4. Unsere Modelltrainingskohorte BioFINDER-1 (NCT01208675) rekrutierte Patienten zwischen Januar 2010 und Januar 2015 und unsere Validierungskohorte BioFINDER-2 (NCT03174938) begann im Mai 2017 mit der Rekrutierung. In beiden Kohorten wurden die Patienten nacheinander aus dem Sekundärgedächtnis rekrutiert Kliniken im südlichen Teil Schwedens, wohin die meisten Studienteilnehmer direkt von der Grundversorgung überwiesen wurden, wie unten beschrieben. In den Zusatzinformationen zeigen wir, dass die eingeschlossenen BioFINDER-1- und BioFINDER-2-Populationen (d. h. mit vollständiger Verfügbarkeit von Biomarkern) den nicht eingeschlossenen Teilnehmern ähnlich waren, da für einen oder mehrere Biomarker keine Daten vorliegen (Ergänzungstabellen 7 und 8)10 ,45,46.

Die BioFINDER-1-Einschlusskriterien für die Aufnahme von Teilnehmern mit subjektivem kognitiven Rückgang oder MCI waren wie folgt: (1) Überweisung aufgrund kognitiver Symptome, die der Teilnehmer erlebte oder die von einem Informanten wahrgenommen wurden; (2) Alter zwischen 60 und 80 Jahren; (3) MMSE-Score von 24–30 Punkten beim Basisbesuch; (4) die Kriterien für eine Demenz nicht erfüllen; und (5) fließende Schwedischkenntnisse. Die Ausschlusskriterien waren wie folgt: (1) eine systemische Erkrankung oder ein Organversagen von erheblichem Schweregrad, das die Teilnahme an der Studie behindern würde; (2) aktueller Substanzmissbrauch oder Alkoholmissbrauch; (3) Verweigerung einer neuropsychologischen Untersuchung oder einer Lumbalpunktion; und (4) kognitive Beeinträchtigung zu Studienbeginn, die mit hoher Sicherheit durch eine andere Erkrankung oder Erkrankung erklärt werden könnte, wie z. B. schwere Hirnblutung, Normaldruckhydrozephalus, Hirntumor, Hirninfektion, Epilepsie, Multiple Sklerose, psychotische Störungen, schwere Depression oder anhaltende Einnahme von Medikamenten, die zu einer Beeinträchtigung der kognitiven Funktion führen (z. B. hochdosierte Benzodiazepine). Die klinische Diagnose wurde zu Studienbeginn auf der Grundlage einer umfangreichen Reihe neuropsychologischer Tests gestellt, die das verbale und episodische Gedächtnis, die visuell-räumlichen Fähigkeiten und die Aufmerksamkeits-/Führungsbereiche bewerteten, wie an anderer Stelle ausführlich beschrieben46. In der gesamten BioFINDER-1-Studie, für die die Rekrutierung abgeschlossen war, wurde zuvor eine gründliche Analyse der Überweisungsherkunft durchgeführt, wie von Petrazzuoli et al.46 beschrieben. Die meisten BioFINDER-1-Patienten (80,8 %) wurden von der Primärversorgung überwiesen, während 12,5 % der Überweisungen von anderen Fachkliniken erfolgten und 6,7 % der Patienten Selbstüberweisungen waren46. Die Einschlusskriterien für die Rekrutierung von Patienten mit MCI für BioFINDER-2 waren wie folgt: (1) Alter 40–100 Jahre; (2) aufgrund kognitiver Symptome an Gedächtniskliniken überwiesen; (3) MMSE-Score von 24–30 Punkten; (4) erfüllte nicht die Kriterien für eine Demenz (schwerwiegende neurokognitive Störung) gemäß dem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. Auflage (DSM-IV)47; und (5) fließend Schwedisch. Die BioFINDER-2-Studie rekrutiert auch CU-Patienten, Patienten mit AD-Demenz und Patienten mit nicht-AD-neurodegenerativen Erkrankungen. Die allgemeinen Ausschlusskriterien waren wie folgt: (1) instabile systemische Erkrankung, die die Teilnahme an der Studie erschwert; (2) aktueller Alkohol- oder Substanzmissbrauch; und (3) Ablehnung einer Lumbalpunktion, MRT oder PET. Von den 212 in MCI eingeschlossenen Teilnehmern aus BioFINDER-2 mit leicht verfügbaren Überweisungsdaten wurden die meisten von der Primärversorgung überwiesen (n = 179; 84,4 %), gefolgt von Überweisungen ins Krankenhaus (n = 31; 14,6 %) und Selbstüberweisungen ( n = 2; 0,9 %).

In beiden Kohorten wurde eine klinische Diagnose von MCI für diejenigen Patienten gestellt, die die Kriterien für Demenz (schwerwiegende kognitive Störung wie in DSM-V48) nicht erfüllten, aber in mindestens einem kognitiven Bereich wie Gedächtnis, verbale, Aufmerksamkeits-/exekutive oder visuell-räumliche Funktion. In BioFINDER-1 stellte ein leitender Neuropsychologe die Diagnose nach einer gründlichen neuropsychologischen Untersuchung, um diese Feststellung zu treffen, wie zuvor beschrieben46. In BioFINDER-2 basierte die MCI-Diagnose auf einem Score < −1,5 Z-Scores in jedem kognitiven Bereich, basierend auf normativen Regressionsscores unter Berücksichtigung von Alter, Bildung und Testleistung bei Aβ-negativen Kontrollen49. Die Z-Scores für jede kognitive Domäne wurden durch Mittelung der Z-Scores relevanter Tests berechnet. Weitere Einzelheiten zur Ableitung solcher normativen Gleichungen sind an anderer Stelle verfügbar50,51. Die Bereiche umfassten Aufmerksamkeit/exekutive Funktion, verbale Fähigkeiten, Gedächtnis und visuell-räumliche Funktion, und die verwendeten Tests umfassten Trail Making Test A, Trail Making Test B, Symbol Digit Modalities Test, verbale Sprachkompetenz von Tieren und eine 15-Wörter-Kurzversion des Boston Naming Test , verzögerter 10-Wort-Recall aus der Alzheimer-Krankheitsbewertungsskala und unvollständige Buchstaben- und Würfelanalyse aus der Batterie zur visuellen Objekt- und Raumwahrnehmung.

In BioFINDER-1 und BioFINDER-2 haben wir auch das Vorhandensein von Komorbiditäten in der Studienpopulation bewertet und dabei die Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes oder Dyslipidämie ausgewertet36. Bei den Teilnehmern wurde davon ausgegangen, dass sie an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung litten, wenn in der Vorgeschichte entweder eine ischämische Herzerkrankung oder Bluthochdruck auftrat oder wenn sie eine blutdrucksenkende/kardioprotektive Therapie erhielten. Eine Dyslipidämie in der Vorgeschichte wurde in Betracht gezogen, wenn bei Patienten zuvor eine solche Diagnose gestellt worden war oder wenn sie eine lipidsenkende Therapie erhielten. Basierend auf der geschätzten glomerulären Filtrationsrate von <60 ml/min pro 1,73 m2, die als funktionelles Kriterium für CKD52 akzeptiert wird, wurde davon ausgegangen, dass die Teilnehmer an einer chronischen Nierenerkrankung litten.

In einer Sekundäranalyse schlossen wir eine Untergruppe von 84 kognitiv beeinträchtigten Teilnehmern mit verfügbarem Plasma-p-tau217, Liquor-Aβ42/Aβ40, APOE-ε4-Genotyp und Aβ-PET aus der TRIAD-Kohorte ein, die aus einer auf die Diagnose und Diagnose spezialisierten Gedächtnisklinik der Tertiärversorgung rekrutiert wurden Management neurodegenerativer Erkrankungen44. Alle klinischen Diagnosen wurden blind gegenüber den Biomarker-Ergebnissen gestellt. Bei allen Teilnehmern wurden klinische Beurteilungen durchgeführt, darunter die Einstufung der klinischen Demenz (CDR), MMSE und das Risiko zerebrovaskulärer Erkrankungen anhand der Hachinski-Ischämskala. Teilnehmer wurden von der vorliegenden Studie ausgeschlossen, wenn sie systemische Erkrankungen hatten, die durch ein stabiles Medikamentenschema nicht ausreichend kontrolliert werden konnten. Weitere Ausschlusskriterien waren Wirkstoffmissbrauch, kürzlich erlittenes Kopftrauma, kürzlich erfolgte größere Operation oder MRT/PET-Sicherheitskontraindikationen. Die eingeschlossenen Teilnehmer hatten einen MCI gemäß Definition basierend auf einem CDR von 0,5 und einem MMSE zwischen 24 und 30 (n = 63) sowie Patienten mit Demenz, die einen CDR von ≤ 1 hatten (n = 21).

Alle BioFINDER- und TRIAD-Patienten gaben ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie und die Teilnahme war freiwillig. Die BioFINDER-Studien wurden vom Ethical Review Board in Lund, Schweden, genehmigt, das Teil der schwedischen Ethical Review Authority ist. TRIAD wurde vom PET-Arbeitsausschuss des Montreal Neurological Institute und dem Research Ethics Board des Douglas Mental Health University Institute genehmigt.

Aβ-PET wurde mit [18F]Flutemetamol auf einem Philips Gemini TF 16-Scanner in BioFINDER-1 und einem digitalen GE Discovery MI-Scanner in BioFINDER-2 quantifiziert. Die Scans wurden 90–110 Minuten nach der Injektion von ca. 185 MBq [18F]Flutemetamol aufgenommen. Das standardisierte Aufnahmewertverhältnis (SUVr) wurde durch Normalisierung der neokortikalen zusammengesetzten Werte auf das gesamte Kleinhirn als Referenzregion ermittelt. FreeSurfer (v.5.3)-Parzellierung des T1-gewichteten MR-Scans wurde verwendet, um die PET-Daten in den nativen T1-Raum der Teilnehmer umzuwandeln, um mittlere regionale SUVr-Werte in vordefinierten neokortikalen Regionen von Interesse zu erhalten, einschließlich präfrontaler, lateraler temporaler, parietal, anteriorer Cingulat und posteriorer Cingulat/Precuneus53. Aβ-PET-Daten wurden mithilfe von Cutoffs, die aus der Gaußschen Mischungsmodellierung (GMM) abgeleitet wurden, mit einem Schwellenwert von ≥ 1,138 für BioFINDER-1 und ≥ 1,033 für BioFINDER-2 in normale und abnormale Daten binarisiert.

CSF-Proben wurden gesammelt und auf der Grundlage zuvor beschriebener Protokolle beschrieben54. CSF Aβ42/40 wurde mit dem vollautomatischen Roche Elecsys NeuroTool Kit für das gesamte BioFINDER-1-Programm und für 75 % (n = 161) der BioFINDER-2-Teilnehmer55,56 gemessen. Der abnormale CSF-Status wurde auf der Grundlage zuvor mithilfe von GMM ermittelter Grenzwerte definiert, mit einem Schwellenwert von ≤ 0,066 für BioFINDER-1 und ≤ 0,080 für BioFINDER-2 (der höhere Grenzwert in der letztgenannten Studie ist auf die Verwendung von LoBind-Röhrchen in BioFINDER-2 zurückzuführen , gemäß neueren Protokollen, die verhindern, dass Aβ42 an die Röhrchenwände bindet57,58). Für die 25 % (n = 51) der BioFINDER-2-Teilnehmer, für die die Elecsys-Messungen nicht verfügbar waren, wurde mit dem von der FDA zugelassenen Lumipulse G-Assay ein abnormaler Liquor-Aβ42/40-Status mit einem von GMM abgeleiteten Schwellenwert von ≤ 0,06 bestimmt (Lit. 59). Alle CSF-Aβ42/40-Messungen wurden im Clinical Neurochemistry Laboratory der Sahlgrenska Academy durchgeführt.

EDTA-Plasmaproben wurden wie zuvor beschrieben gesammelt, gehandhabt und verarbeitet10,45. Plasma-p-tau217 wurde mithilfe der Mesoscale Discovery-Plattform mit einem von Lilly Research Laboratories entwickelten Assay quantifiziert. Biotinyliertes IBA493 wurde als Fängerantikörper und SULFO-TAG-4G10-E2 (Anti-Tau) als Detektorantikörper verwendet, mit einer Proben- und Antikörperverdünnung von 1:2, wie zuvor beschrieben23. APOE ε4 wurde mithilfe eines TaqMan-Alleldiskriminierungstests60 genotypisiert.

Einzelpersonen wurden mit Plasma-p-tau217, Liquor-Aβ42/40 und Amyloid-PET unter Verwendung von [18F]AZD4694 untersucht. Die Plasmakonzentrationen von p-Tau217 wurden mithilfe eines von Janssen R&D entwickelten Simoa-Assays von Wissenschaftlern gemessen, die keine klinischen, demografischen und Biomarker-Informationen hatten, wie zuvor beschrieben16, wobei der PT3-Antikörper als Fänger und HT43 als Detektor verwendet wurden. Proben und Detektor wurden 1:2 verdünnt . Die CSF-Konzentrationen von Aβ42/40 wurden mithilfe des vollautomatischen Instruments Lumipulse G1200 (Fujirebio) mit einem Aβ-Positivitätsschwellenwert von 0,068 von Wissenschaftlern quantifiziert, die keine Kenntnis von klinischen und Biomarker-Informationen hatten, wie zuvor beschrieben61. Es wurde ein [18F]AZD4694-Amyloid-PET-Positivitätsschwellenwert von 1,55 verwendet (Zentiloid ≥ 24), der auf der Grundlage von GMM-, CSF-Schwellenwerten und visuellen Beurteilungen validiert wurde62. Die Blut- und Liquorsammlung erfolgte am selben Tag.

Zunächst entwickelten wir ein logistisches Regressionsmodell unter Verwendung des Aβ-PET-Status als Ergebnis mit Plasma-p-tau217, Alter und APOE-ε4-Status als Prädiktoren in BioFINDER-1. Alter und APOE ε4 wurden aufgrund ihrer Einbeziehung in kürzlich veröffentlichte blutbasierte Biomarkermodelle und aufgrund ihrer gut beschriebenen Assoziationen mit der Aβ-Positivität als Prädiktoren angesehen23,24,25,40,41. Plasma-p-tau217 wurde aufgrund seiner verzerrten Verteilung logarithmisch transformiert und das Alter wurde mit einem linearen Term modelliert. Variablen wie kognitive Tests können für Prognosemodelle (d. h. zur Vorhersage einer kognitiven Verschlechterung) von größerer Relevanz sein als für diagnostische Modelle für Aβ-Positivität, da der Zusammenhang zwischen Aβ-Belastung und Symptomen schlecht ist63. Um zu untersuchen, ob ein einfacheres Modell diesem vollständigen Modell mit Alter, APOE ε4 und p-tau217 vorzuziehen wäre, wurde während der Bootstrapping-internen Validierung (n = 1.000) eine rückwärts gerichtete Variablenlöschung durchgeführt, wobei das Stoppkriterium auf α = 0,157 festgelegt wurde, empfohlen für Modellentwicklungsszenarien wie unseres64. Das bei diesem Verfahren am häufigsten gewählte Modell wurde in BioFINDER-2 extern validiert. Für die Modellleistung haben wir die AUC der Betriebscharakteristik des Empfängers verwendet. In BioFINDER-1 wird die optimismuskorrigierte AUC angegeben, eine Metrik, die empfohlen wird, um überanpassungsbedingten Optimismus bei der Modellentwicklung zu berücksichtigen65. Die Modellkalibrierung bei der externen Validierung wurde visuell beurteilt66. Für die Güte der Anpassung geben wir den Pseudo-Bestimmtheitskoeffizienten (R2) von Nagelkerke und das Informationskriterium von Akaike an65,67.

Basierend auf dem Blutbiomarker, modellabgeleiteten Wahrscheinlichkeiten der Aβ-PET-Positivität und weiteren Tests mit CSF Aβ42/Aβ40 haben wir einen zweistufigen diagnostischen Arbeitsablauf evaluiert. Im ersten Schritt wurden verschiedene Schwellenwertstrategien untersucht, um die Teilnehmer auf der Grundlage der vom Plasma-p-tau217-Modell abgeleiteten Wahrscheinlichkeiten der Aβ-PET-Positivität in Gruppen mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko einzuteilen. Diese Strategien wurden basierend auf niedrigeren Wahrscheinlichkeitsschwellenwerten mit 90 %, 95 % und 97,5 % Sensitivität und höheren Wahrscheinlichkeitsschwellenwerten mit 90 %, 95 % und 97,5 % Spezifität definiert, wobei immer die gleiche Sensitivität und Spezifität zusammen getestet wurden (z. B. 90 % Sensitivität mit 90 % Spezifität). Für jede der Strategien haben wir die Prävalenz der Aβ-PET-Negativität in der Niedrigrisikogruppe zusammen mit der Prävalenz der Aβ-PET-Positivität in der Hochrisikogruppe berechnet. Für den zweiten Schritt haben wir das Szenario getestet, in dem weitere Tests mit CSF-Aβ42/Aβ40-Messungen nur bei Teilnehmern mit mittlerem Risiko aus dem ersten Schritt durchgeführt würden. In dieser Gruppe berichteten wir über die Übereinstimmung zwischen Liquor- und Aβ-PET-Status. Darüber hinaus haben wir die Gesamtgenauigkeit des Arbeitsablaufs berechnet, dargestellt durch den Anteil korrekter Aβ-PET-Statusklassifizierungen sowohl in den Plasma- als auch in den Liquorschritten, sowie die Reduzierung der Anzahl weiterer Bestätigungstests durch die auf Blutbiomarkern basierende Risikostratifizierung. In einer sekundären explorativen Analyse haben wir die Robustheit und Generalisierbarkeit des zweistufigen Arbeitsablaufs anhand von Z-Score-Plasma-p-tau217-Werten weiter bewertet. Die Z-Scores wurden basierend auf der Verteilung dieser Referenz-CU-Aβ-negativen Probe wie folgt erhalten: (Plasma-p-Tau-Konzentration – mittlere p-Tau-Konzentration in CU-Aβ-negativen Proben)/(Standardabweichung der Plasma-p-Tau-Konzentration in CU-Aβ). -Negative). In BioFINDER-1 wurden z-scorete Plasma-p-tau217-Werte (Lilly) basierend auf 283 CU Aβ-negativen älteren Erwachsenen mit einer mittleren (sd) Plasma-p-tau217-Konzentration von 0,153 (0,077) pg ml−1 ermittelt. In BioFINDER-2, basierend auf 316 CU Aβ-negativen Teilnehmern, betrugen die mittleren (Standardabweichung) Konzentrationen 0,156 (0,064) pg ml−1 für Plasma-p-tau217 (Lilly). In TRIAD wurden Z-Scores auf der Grundlage von 111 Aβ-negativen CU-älteren Erwachsenen mit einer mittleren (SD) Plasma-p-tau217-Konzentration (Janssen) von 0,052 (0,026) pg ml−1 berechnet. Ein solches Verfahren ermöglicht die Anwendung des Risikovorhersagemodells für verschiedene Plasma-p-tau217-Assays, da diese bei der Z-Bewertung aus internen Referenzproben von Laboren für klinische Chemie und von Memory Clinic-Diensten gewonnen werden können. Kurz gesagt, das gleiche ursprüngliche BioFINDER-1-Modell wurde mit dem Lilly-Assay mit z-scoretem Plasma p-tau217 umgerüstet. Anschließend wurde es in zwei anderen Kohorten validiert: BioFINDER-2, basierend auf dem z-bewerteten Lilly-Plasma-p-tau217-Immunoassay und in TRIAD, basierend auf z-bewertetem Plasma-p-tau217, gemessen mit einem anderen p-tau217-Immunoassay (Janssen R&D ). Der gesamte Arbeitsablauf wurde im Hinblick auf die Gesamtgenauigkeit und die Reduzierung der Anzahl erweiterter Tests für alle diese Sekundäranalysen neu bewertet, wobei die gleichen Risikoschwellenwerte wie beim ursprünglichen Hauptanalysemodell verwendet wurden. Das Z-Score-Modell wurde in BioFINDER-1 in genau derselben MCI-Population entwickelt wie in der Hauptanalyse (n = 136). Bei der Validierung des Z-Score-Modells in BioFINDER-2 mit dem Z-Score von Lilly-Plasma p-tau217 haben wir es in genau derselben BioFINDER-2-MCI-Population ausgewertet, die in der Hauptanalyse verwendet wurde (n = 212). In TRIAD wurde das Z-Score-Modell bei n = 84 Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung angewendet, deren wichtige demografische Merkmale in den Zusatzinformationen aufgeführt sind. Unsere Stichprobengröße basierte auf der vollständigen Verfügbarkeit von Biomarkern (für Plasma-, genetische, CSF- und Bildgebungsdaten) und nicht auf statistisch vorgegebenen Zahlen, aber unsere Stichprobengröße ähnelte denen in früheren Veröffentlichungen zur Bewertung von Risikovorhersagemodellen in AD23,24,25 . Sofern anwendbar, wurde ein zweiseitiger α von 0,05 verwendet und 95 %-KIs angegeben. Es wurde kein Datenausschluss durchgeführt. Die Datenerfassung und -analyse erfolgte nicht randomisiert oder blind für die Versuchsgruppen. Alle statistischen Analysen wurden in R v.4.1.1 (www.r-project.org) durchgeführt, hauptsächlich unter Verwendung des Pakets „rms“68.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Portfolio Reporting Summary.

Die vorliegende Studie umfasst keine Daten, die in externen oder Online-Repositories verfügbar sind. Anonymisierte Daten werden auf Anfrage eines qualifizierten akademischen Forschers weitergegeben, und zwar ausschließlich zum Zweck der Replikation der im Artikel dargestellten Verfahren und Ergebnisse. Für BioFINDER werden Anfragen berücksichtigt, solange die Datenübermittlung im Einklang mit der EU-Gesetzgebung zur allgemeinen Datenschutzverordnung und den Entscheidungen der schwedischen Ethikprüfungsbehörde und der Region Skåne steht, die in einer Materialübertragungsvereinbarung geregelt werden sollten und eine Kontaktaufnahme möglich ist über die Website der Studie (https://biofinder.se). Vereinbarungen zum Datenaustausch zur Replikation der Ergebnisse im TRIAD-Datensatz unterliegen Standardvereinbarungen zum Datenaustausch. Weitere Informationen finden Sie auf der Website der Studie (https://triad.tnl-mcgill.com) oder über direkten Kontakt mit der Studie Leiter [email protected].

Der Code, der die Ergebnisse der vorliegenden Studie unterstützt, ist auf Anfrage bei den entsprechenden Autoren erhältlich. Alle Modelle wurden mit öffentlich verfügbaren Paketen und Funktionen in der Programmiersprache R erstellt.

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Die Arbeit wurde vom Schwedischen Forschungsrat (Fördernummer 2022-00775), ERA PerMed (Fördernummer ERAPERMED2021-184), der Knut and Alice Wallenberg Foundation (Fördernummer 2017-0383) und dem Strategic Research Area MultiPark (Multidisciplinary) unterstützt Forschung zur Parkinson-Krankheit) an der Universität Lund, der schwedischen Alzheimer-Stiftung (Zuschuss-Nr. AF-980907), der schwedischen Brain Foundation (Zuschuss-Nr. FO2021-0293), der Parkinson Foundation of Sweden (Zuschuss-Nr. 1412/22), der Cure Alzheimer's Fund, die Konung Gustaf V:s och Drottning Victorias Frimurarestiftelse, die Skåne University Hospital Foundation (Zuschuss Nr. 2020-O000028), Regionalt Forskningsstöd (Zuschuss Nr. 2022-1259) und die schwedische Bundesregierung im Rahmen der ALF-Vereinbarung (Zuschuss). Nr. 2022-Projekt0080). WSB wird von CAPES (Fördernummern 88887.372371/2019-00 und 88887.596742/2020-00) und Stiftelsen für Gamla Tjänarinnor unterstützt. KB wird vom Schwedischen Forschungsrat (Fördernummer 2017-00915), der Schwedischen Alzheimer-Stiftung (Fördernummer AF-930351, AF-939721 und AF-968270) und Hjärnfonden, Schweden (Fördernummer FO2017-0243 und ALZ2022) unterstützt -0006), der schwedische Staat im Rahmen der Vereinbarung zwischen der schwedischen Regierung und den Bezirksräten, der ALF-Vereinbarung (Zuschussnummern ALFGBG-715986 und ALFGBG-965240) und dem Alzheimer's Association 2021 Zenith Award (Nr. ZEN-21-848495). . Dosen der [18F]Flutemetamol-Injektion wurden von GE Healthcare gesponsert. Die Finanzierungsquellen spielten keine Rolle bei der Konzeption und Durchführung der Studie, bei der Erhebung, Analyse und Interpretation der Daten oder bei der Erstellung, Überprüfung oder Genehmigung des Manuskripts. Die TRIAD-Studie wird vom Weston Brain Institute, den Canadian Institutes of Health Research (CIHR) (Zuschuss-Nr. MOP-11-51-31 und RFN 152985, 159815 und 162303), dem Canadian Consortium of Neurodegeneration and Aging (CCNA; Zuschuss-Nr . MOP-11-51-31-team 1), die Alzheimer's Association (Fördernummern NIRG-12-92090 und NIRP-12-259245), Brain Canada Foundation (CFI-Projekt Nr. 34874; 33397), Fonds de Recherche du Québec – Santé (Chercheur Boursier, Fördernr. 2020-VICO-279314), CCNA (Thema 1, Team 2) und die Colin J. Adair Charitable Foundation. Die Geldgeber hatten keinen Einfluss auf das Studiendesign, die Datenerfassung und -analyse, die Entscheidung zur Veröffentlichung oder die Erstellung des Manuskripts.

Open-Access-Finanzierung durch die Universität Lund.

Diese Autoren haben diese Arbeit gemeinsam betreut: Kaj Blennow, Oskar Hansson.

Abteilung für Psychiatrie und Neurochemie, Institut für Neurowissenschaften und Physiologie, Sahlgrenska-Akademie an der Universität Göteborg, Mölndal, Schweden

Wagner S. Brum, Nicholas J. Ashton, Andrea L. Benedet und Kaj Blennow

Graduiertenprogramm in Biowissenschaften: Biochemie, Bundesuniversität Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasilien

Wagner S. Brum & Eduardo R. Zimmer

Forschungseinheit für klinisches Gedächtnis, Abteilung für klinische Wissenschaften, Malmö, Universität Lund, Lund, Schweden

Nicholas C. Cullen, Shorena Janelidze, Sebastian Palmqvist, Erik Stomrud und Oskar Hansson

Institut für Psychiatrie, Psychologie und Neurowissenschaften, Maurice Wohl Institute Clinical Neuroscience, King's College London, London, Großbritannien

Nicholas J. Ashton

NIHR Biomedizinisches Forschungszentrum für psychische Gesundheit und biomedizinische Forschungseinheit für Demenz, Südlondon und Maudsley NHS Foundation, London, Großbritannien

Nicholas J. Ashton

Zentrum für altersbezogene Medizin, Universitätskrankenhaus Stavanger, Stavanger, Norwegen

Nicholas J. Ashton

Abteilung für Pharmakologie, Bundesuniversität Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasilien

Eduardo R. Zimmer

Graduiertenprogramm in Biowissenschaften: Pharmakologie, Bundesuniversität Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brasilien

Eduardo R. Zimmer

McGill Centre for Studies in Aging, McGill University, Montreal, Québec, Kanada

Eduardo R. Zimmer

Translational Neuroimaging Laboratory, McGill Research Center for Studies in Aging, Montreal, Québec, Kanada

Joseph Therriault, Nesrine Rahmouni, Cécile Tissot, Jenna Stevenson, Stijn Servaes und Pedro Rosa-Neto

Abteilung für Neurologie und Neurochirurgie, Medizinische Fakultät, McGill University, Montreal, Québec, Kanada

Joseph Therriault, Nesrine Rahmouni, Cécile Tissot, Jenna Stevenson, Stijn Servaes und Pedro Rosa-Neto

Neurowissenschaftliche Biomarker, Janssen Research & Development, La Jolla, CA, USA

Gallen Triana-Baltzer & Hartmuth C. Kolb

Gedächtnisklinik, Universitätskrankenhaus Skåne, Malmö, Schweden

Sebastian Palmqvist, Erik Stomrud und Oskar Hansson

Labor für klinische Neurochemie, Universitätskrankenhaus Sahlgrenska, Mölndal, Schweden

Und Blennow

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WSB, KB und OH haben die Studie entworfen. SJ, JT, NR, CT, JT, JS, SS, ERZ, SP, ES, PRN und OH erfassten die klinischen Daten oder verarbeiteten Neuroimaging-Ergebnisse. SJ, NJA, ALB, GT-B., HCK, PRN, KB und OH koordinierten und/oder führten die Quantifizierung von Blutbiomarkern durch. WSB, NCC und JT führten Datenanalysen durch. WSB, NCC, KB und OH haben den ersten Entwurf des Manuskripts geschrieben. Alle Autoren trugen zur Interpretation der Ergebnisse und zu späteren Manuskriptentwürfen bei.

Korrespondenz mit Wagner S. Brum oder Oskar Hansson.

OH hat Forschungsunterstützung (für die Einrichtung) von ADx, AVID Radiopharmaceuticals, Biogen, Eli Lilly, Eisai, Fujirebio, GE Healthcare, Pfizer und Roche erhalten. In den letzten zwei Jahren erhielt er Beratungs-/Referentenhonorare von AC Immune, Amylyx, Alzpath, BioArctic, Biogen, Cerveau, Eisai, Eli Lilly, Fujirebio, Genentech, Merck, Novartis, Novo Nordisk, Roche, Sanofi und Siemens. KB war als Berater, in Beiräten oder in Datenüberwachungsausschüssen für Abcam, Axon, BioArctic, Biogen, JOMDD/Shimadzu, Julius Clinical, Lilly, MagQu, Novartis, Ono Pharma, Pharmatrophix, Prothena, Roche Diagnostics und Siemens tätig Healthineers und ist Mitbegründer von Brain Biomarker Solutions in Gothenburg AB (BBS), das Teil des GU Ventures Incubator Program ist. GT-B. und HCK sind Mitarbeiter von Janssen Research and Development. Die übrigen Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen.

Nature Aging dankt Geir Selbaek und den anderen anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

(a) Sensitivität und Spezifität über Wahrscheinlichkeitsschwellen in BioFINDER-1 und BioFINDER-2, getrennt dargestellt. Die x-Achse entspricht dem gesamten Bereich möglicher Schwellenwerte für die Wahrscheinlichkeiten der Aβ-PET-Positivität basierend auf einem Plasma-p-tau217-basierten Modell für Aβ-PET-Positivität. Durchgezogene Linien entsprechen den beobachteten Sensitivitäts- und Spezifitätspunktschätzungen für den Bereich möglicher Wahrscheinlichkeitsschwellenwerte und Bänder den 95 %-Konfidenzintervallen, mit BioFINDER-1 in Hellgrün und BioFINDER-2 in Dunkelgrün. (b) Da sich Sensitivität und Spezifität im gesamten Bereich möglicher Schwellenwerte in beiden Kohorten überschnitten, haben wir Risikostratifizierungsschwellenwerte basierend auf Vorhersagen aus beiden Datensätzen zusammen abgeleitet. Die ausgewerteten Wahrscheinlichkeitsschwellen für niedrigere Risiken (links) lagen bei 42 % (was zu einer Sensitivität von 90 % führte), 31 % (was zu einer Sensitivität von 95 % führte) und 20 % (was zu einer Sensitivität von 97,5 % führte), während die höheren Schwellenwerte lagen -Die ausgewerteten Risikowahrscheinlichkeitsschwellen (rechts) betrugen 70 % (was zu einer Spezifität von 90 % führt), 80 % (was zu einer Spezifität von 95 % führt) und 85 % (was zu einer Spezifität von 97,5 % führt). (c) Kalibrierungsdiagramm, das die externe Validierung des in BioFINDER-1 abgeleiteten Modells in BioFINDER-2 zeigt. Die durchgezogene schwarze Linie zeigt geglättete Zusammenhänge zwischen den vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten und den beobachteten Häufigkeiten der Aβ-PET-Positivität. Je näher diese Linie an der gepunkteten grauen Identitätslinie liegt, desto leistungsfähiger und verallgemeinerbarer ist ein Vorhersagemodell. Aβ = Amyloid-β. PET = Positronen-Emissions-Tomographie. P-tau217 = an Threonin 217 phosphoryliertes Tau. Se = Empfindlichkeit. Sp = Spezifität.

Flussdiagramm, das die Ergebnisse des ersten Schritts des Arbeitsablaufs (Risikostratifizierung auf Basis von Blutbiomarkern) zusammenfasst und die Genauigkeit des zweiten Schritts des klinischen Arbeitsablaufs demonstriert, wenn Personen mit mittlerem Risiko zur Vorhersage des Aβ-PET-Status an den Liquor-Aβ42/Aβ40-Test überwiesen werden . (a) Zeigt Ergebnisse für die 90 % Se/Sp-Risikostratifizierungsstrategie und (b) für die 97,5 % Se/Sp-Strategie. Die 95 % Se/Sp-Strategie ist in Abb. 1b des Haupttextes dargestellt. Aβ = Amyloid-β. PET = Positronen-Emissions-Tomographie. CSF = Liquor cerebrospinalis. P-tau217 = an Threonin 217 phosphoryliertes Tau. Se = Empfindlichkeit. Sp = Spezifität. LP = Lumbalpunktion.

Für jede der Grafiken entspricht die x-Achse den drei bewerteten Strategien für die blutbasierte Biomarker-Risikostratifizierung (Se/Sp 90 %; Se/Sp 95 %; Se/Sp 97,5 %), wobei Punkte Punktschätzungen und Balken darstellen entsprechend 95 %-Konfidenzintervallen, berechnet für die kombinierte Population BioFINDER-1 und BioFINDER-2 (n = 348). (a) Gibt die Gesamtgenauigkeit für die Niedrig- und Hochrisikogruppen für den ersten Schritt des Arbeitsablaufs an, d. h. die blutbasierte Biomarker-Risikostratifizierung. Diese Metrik wurde basierend auf der Anzahl der Aβ-PET-negativen Personen berechnet, die der Niedrigrisikogruppe zugeordnet wurden, und der Aβ-PET-positiven Personen, die der Hochrisikogruppe zugeordnet wurden (90 % Se/Sp: n = 265; 95 % Se/ Sp: n = 229; 97,5 % Se/Sp: n = 197), geteilt durch die Gesamtzahl der Personen in der Hoch- und Niedrigrisikogruppe. (b) Zeigt die Genauigkeit für den zweiten Schritt des Workflows an. Es wurde davon ausgegangen, dass Personen in der Gruppe mit mittlerem Risiko zu einer Lumbalpunktion weitergeleitet werden, um den CSF-Aβ42/40-Test zu testen, und dass die Genauigkeit der Gesamtübereinstimmung eines CSF-negativen Ergebnisses mit einem negativen Aβ-PET-Scan und einem CSF-negativen Ergebnis entspricht. positive Ergebnisse mit einem positiven Aβ-PET-Scan (90 % Se/Sp: n = 42; 95 % Se/Sp: n = 87; 97,5 % Se/Sp: n = 143). Aβ = Amyloid-β. PET = Positronen-Emissions-Tomographie. CSF = Liquor cerebrospinalis. P-tau217 = an Threonin 217 phosphoryliertes Tau. Se = Empfindlichkeit. Sp = Spezifität.

(a) Die Punkte stellen Plasma-p-tau217-Konzentrationen dar (y-Achse), wobei die x-Achse den Aβ-PET-Status in Kombination mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) darstellt, bestimmt durch eine eGFR unter 60 ml/min/1,73 m2 ¬. Es werden nur Teilnehmer berücksichtigt, die in Schritt 1 des Arbeitsablaufs basierend auf den vom Plasma-p-tau217-Modell abgeleiteten Wahrscheinlichkeiten und der 95 % Se/Sp-Strategie als risikoarm oder risikoreich eingestuft wurden. Die Farben zeigen an, ob Patienten richtig (blau) oder falsch (rot) klassifiziert wurden. P-Werte stammen aus T-Tests (zweiseitig, Alpha 0,05) und wurden verwendet, um zu beurteilen, ob die Plasma-p-tau217-Spiegel durch das Vorhandensein von CKD bei Aβ-negativen und Aβ-positiven Teilnehmern verändert wurden. Die Plasma-p-tau217-Spiegel wurden durch CKD weder bei Aβ-negativen noch bei Aβ-positiven Teilnehmern signifikant verändert. (b) Die y-Achse stellt die Plasma-p-tau217-Spiegel dar und die x-Achse stellt kontinuierliche Werte der eGFR dar, wobei die Farben angeben, ob Patienten in Schritt 1 korrekt klassifiziert (blau) oder falsch klassifiziert (rot) wurden Arbeitsablauf basierend auf den vom Plasma-p-tau217-Modell abgeleiteten Wahrscheinlichkeiten und der 95 % Se/Sp-Strategie. Das Diagramm zeigt, dass Fehlklassifizierungen über den gesamten Zeitraum der Nierenfunktion hinweg auftreten. Darüber hinaus zeigt die gestrichelte Linie an, dass die meisten der falsch klassifizierten Personen mit CKD tatsächlich sehr nahe am eGFR-Grenzwert für CKD von 60 ml/min/1,73 m2 lagen. Aβ = Amyloid-β. PET = Positronen-Emissions-Tomographie. eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate. CKD = chronische Nierenerkrankung. P-tau217 = an Threonin 217 phosphoryliertes Tau. Se = Empfindlichkeit. Sp = Spezifität.

Diese Zahl stellt die CSF-p-tau181-Spiegel und den CSF-Aβ42/Aβ40-Status dar, gemessen für BioFINDER-1- und BioFINDER-2-Patienten entsprechend ihrem Klassifizierungsstatus bei der 95 % Se/Sp-Risikostratifizierungsstrategie mit dem Hauptanalyse-Plasma-p-tau217-basierten Modell . Die Y-Achse und die Punkte zeigen CSF p-tau181, wobei die Farben den CKD-Status darstellen (CKD-, blau; CKD + , rot) und die Formen dem CSF-Aβ42/Aβ40-Status entsprechen. Auf der x-Achse sind die Patienten in richtig negative Patienten (Low-Risk-Label in Schritt 1, die auch Aβ-PET-negativ waren) und falsch-negative Patienten (Low-Risk-Label in Schritt 1, die Aβ-PET-negativ waren) stratifiziert. positiv), richtig-positiv (Hochrisiko-Kennzeichnung in Schritt 1, die auch Aβ-PET-positiv waren), falsch-positiv (Hochrisiko-Kennzeichnung in Schritt 1, die Aβ-PET-negativ waren) mit mittlerem Risiko Personen, die von der Parzelle ausgeschlossen wurden (es wird davon ausgegangen, dass sie für einen Liquortest überwiesen werden, ohne dass eine korrekte/falsche Klassifizierungskennzeichnung vorliegt). (a) Zeigt CSF-Biomarker-Ergebnisse an, die mit Elecsys für BioFINDER-1- und die meisten BioFINDER-2-Patienten gemessen wurden, wobei die horizontale Linie einem zuvor validierten Grenzwert für p-tau181 von 28 pg/ml entspricht (Ref. 56). (b) Zeigt CSF-Biomarker-Ergebnisse an, die mit Lumipulse bei einer Untergruppe von BioFINDER-2-Patienten gemessen wurden, wobei die horizontale Linie einem zuvor validierten Grenzwert für p-tau181 von 50,2 pg/ml entspricht (Ref. 59). Für beide Tests wurde CSF Aβ42/Aβ40 wie in den Methoden beschrieben gehandhabt. Angesichts der Tatsache, dass die falsch-positive Gruppe (n = 7; Falsch positive Patienten mit chronischer Nierenerkrankung hatten erhöhte p-tau181-Spiegel im Liquor (sehr nahe an den angegebenen klinischen Grenzwerten), wobei n = 2 dieser Patienten auch positiv für Aβ42/Aβ40 im Liquor waren. Dies deutet darauf hin, dass ein peripherer Anstieg des Plasma-p-tau217 bei fehlender Aβ-PET-Positivität eher mit einem zugrunde liegenden Krankheitsprozess zusammenhängen könnte (da Liquorveränderungen früher als mit PET auftreten könnten) und nicht mit einer peripheren beeinträchtigten Clearance. Aβ = Amyloid-β. CSF = Liquor cerebrospinalis. PET = Positronen-Emissions-Tomographie. CKD = chronische Nierenerkrankung. P-tau181 = an Threonin 181 phosphoryliertes Tau. P-tau217 = an Threonin 217 phosphoryliertes Tau. Se = Empfindlichkeit. Sp = Spezifität.

Ergänzende Tabellen 1–11.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Brum, WS, Cullen, NC, Janelidze, S. et al. Ein zweistufiger Arbeitsablauf basierend auf Plasma-p-tau217 zum Screening auf Amyloid-β-Positivität mit weiteren Bestätigungstests nur in unsicheren Fällen. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00471-5

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Eingegangen: 11. Januar 2023

Angenommen: 18. Juli 2023

Veröffentlicht: 31. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s43587-023-00471-5

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